2014年6月14日土曜日

LDLコレステロールは減らしすぎても問題ないのか



コレステロールは、からだの一部を構成する成分です。
細胞を形作ったり、ホルモンの原料となったりします。

LDLコレステロールは別名、悪玉コレステロールといわれ、
多くなりすぎると動脈硬化を引き起こす一因になるとされています。

一方、LDLコレステロールが少なすぎることに関しては、
体に対しどのような影響があるかよくわかっていません。


LDLコレステロールを下げる薬としてスタチンが使用されています。

欧米では、LDLコテステロールは低ければ低いほど良いという考えが強いです。
アトルバスタチンは80mgまで使用されることもあります。
(日本では通常10mgです)


スタチンによるLDLコレステロール低下作用は概ね50%程度です。

TNT試験では72mg/dl、JUPITER試験でも70mg/dlまで低下しました。



John C, et al(2005)Intensive Lipid Lowering with Atorvastatin in Patients with Stable Coronary Disease.N Engl J Med;352(14):1425-35.



Ridker PM, et al(2008)Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med;359(21):2195-207. 





LDLコレステロール70mg/dlまで下げるとなにか影響はあるのでしょうか。

実は70mg/dlのLDLコレステロール値は人間が誕生した時の値に近いのです。
要するに、人間に必要なLDLコレステロールはこのくらいということになります。
上記の試験でも目立った有害事象はありませんでした。


一方で脳卒中の二次予防試験のSPARCL試験では
アトルバスタチン80mg投与群で脳出血が多いことから、
LDLコレステロールの低下が脳出血を起こす可能性が指摘されています。

Amarenco P, et al(2006)High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack.N Engl J Med;355(6):549-59.


PCSK9というタンパク質に対してモノクローナル抗体を用いて
LDLコレステロールを低下させる治療法も登場してきました。


LAPLACE-2という試験が2014年発表されました。
LDLコレステロールは20mg/dlまで低下していましたが、
目立った有害事象は報告されていませんでした。
これは、12週という限られた期間によるところもあるので、
今後長期の結果が注目されます。


ACC 2014 Latebreaker: LAPLACE-2: Evolocumab effective in patients on high and moderate-intensity statins



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2014年6月13日金曜日

インターフェロン不要の経口C型肝炎治療薬



インターフェロンを使わずに、内服の抗ウイルス薬のみで治療する方法が2014年の秋に登場予定です。

NS3阻害剤のアスナプレビル(スンベプラカプセル100mg)と
NS5A阻害剤のダクラタスビル(ダクルインザ錠60mg)の2剤併用療法です。

肝炎ウイルスが増殖するためにはNS3やNS5Aというタンパク質が必要です。これらのタンパク質のいずれかをピンポイントに阻害することで増殖を止めることができます。

治療薬の対象となるのは、1型・高ウイルス量のC型慢性肝炎、肝硬変の患者さんで、約9~8割の人に効果が期待できるとされています。従来の治療で効果がなかった患者さんでのも、高い効果が報告されています。


インターフェロンを使用しないので、インターフェロンを使う抗ウイルス療法で問題になっているような副作用がほとんどありません。そのためからだへの負担が軽いのが最大とメリットとされています。臨床試験においても脱落者はほとんどいませんでした。

これまでのインターフェロンを使う治療法では、インターフェロンの副作用のために治療を途中で中止せざるを得ない患者さんがおられました。その多くが高齢者で、肝がんリスクの高い人達です。



決して「夢の薬」ではない経口C型肝炎治療薬

経口抗ウイルス薬での最大の問題は、耐性ウイルスの問題です。既に発見されているウイルスに薬に対して耐性を持つものが存在することが知られています。耐性ウイルスに感染されている患者さんに投与しても、効果が半分程度になるというデータが有ります。


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グルカゴンは糖新生促進作用だけではなく糖の産生も抑制する


私が学生の頃、教科書には
「グルカゴンは肝臓の糖新生を促進し血糖値を上昇させるホルモンです」と書いてあり、
そうそのように習いました。



しかし、最近の研究では
そう単純ではないかもしれないと報告されました。


 Mighiu PI,et al.(2013) Hypothalamic glucagon signaling inhibits hepatic glucose production. Nat Med.Jun;19(6):766-72.


実は、グルカゴンにも糖新生を抑制する作用があるかもしれないというのです。

グルカゴンは肝臓に直接作用すると糖新生を促進します。
一方、血液脳関門を通過したグルカゴンが視床下部を刺激すると、
迷走神経を介し、肝臓に対して糖の産生を抑制することが明らかにされました。


肝臓への直接作用に比べ、脳を介した作用は30~60分程度遅れて起きるようです。
つまり、グルカゴンは自らが一旦上昇させた血糖値を下げる作用も併せ持つことになります。


これは単にインスリンの拮抗ホルモンではないことがわかると思います。


従来からインスリンもグルカゴンも脳に直接作用させると満腹中枢を刺激し、胃の中の排泄を遅らせることで食欲を抑えることが知られています。


また、グルカゴンの測定系には特異性の面で問題があるという指摘もあります。


Edgerton DS, et al(2013)Glucagon's yin and yang effects on hepatic glucose production.19(6):674-5


今後、グルカゴンのはたらきが更に解明され、再評価されれば糖尿病や肥満の治療に新たな道が開けるかもしれません。


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2014年6月12日木曜日

透析患者さんとワルファリン



心房細動を有する末期腎不全患者、透析患者さんにおける抗凝固療法について
NOAC(ダビガトラン、エドキサバン、アピキサバン、リバーロキサバン)はいずれも
透析患者さんには使用禁忌です。
ワルファリンしか今のところ選択肢がありません。

しかし、日本透析医学会の
「血液透析患者に於ける心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」においては、
透析患者ではワルファリン投与は原則禁忌であると明記されています。

つまり、現状は
NOACもワルファリンも禁忌となっています。


心房細動合併の透析患者さんの脳塞栓をいかにして防ぐかに関しては、
データがほとんどなく、一定の見解が得られていません。


透析患者さんは、元々の心血管リスクが非常に高く、
その中で心房細動から生じる脳塞栓症の占めるウェイトは
必ずしも大きくは無いと考えられています。

そのような考えのもと、予防効果が不明で出血リスクのあるワルファリンを
使用するかどうかは、リスクと効果を十分に患者さんに理解してもらった上で
決めることが重要だと思われます。


透析患者さんの心房細動と通常の心房細動のちがい。

ワルファリンが脳塞栓予防に有効かどうか不明
ワルファリンによる抗凝固療法が透析患者さんにおいて脳塞栓を減らすかどうか確かなデータはありません。むしろ、出血リスクが高まり予後をかえって悪くするという観察研究も報告されています。


CHADS2スコアが通用するかわからない。。
CHADS2スコアの根拠となった患者集団には透析患者さんが含まれていません。当然のこと、透析患者さんにこのスコアが通用するかどうか不明です。


心房細動だけが脳卒中のリスクではない
透析患者さんでは心房内血栓に由来する心原性脳塞栓以外の原因による脳梗塞も多いと考えられています。


「血液透析患者における心血管合併症の評価と治療に関するガイドライン」2011(社団法人 日本透析医学会)

2014年6月11日水曜日

抗うつ薬の作用機序はまだ仮説にすぎない


日本で使用可能な抗うつ薬の
三環系抗うつ薬や四環系、トラゾドン、SSRI,SNRI,NaSSAの
作用機序はすべて、モノアミン仮説にもとづいています。

抗うつ薬は
モノアミン類に分類される脳内神経伝達物質の
セロトニン(5-HT)、ノルアドレナリン(NA)、ドパミン(DA)の
再取り込みを阻害しシナプス間隙におけるこれらの伝達物質の濃度を
増加させることにより神経伝達を強化し、
抗うつ作用を発揮すると考えられています。


抗うつ薬を飲んで
頭のなかでモノアミンの再取り込み阻害作用が発揮されるのは
数時間~数日程度と言われています。

しかし、実際に抗うつ薬が抗うつ効果を発揮するには、2~4週間を要します。


このことから、以下の可能性が指摘されています。
神経伝達物質の強化のみならず
その後の受容体感受性の変化や
抗うつ薬によって誘導されるセカンドメッセンジャー系の変化が
抗うつ薬の抗うつ作用の本質であるということです。


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モノアミン仮説以外の作用機序を持つ薬剤

現在開発中の抗うつ薬にagomelatine(アゴメラチン)があります。
この物質は、メラトニンMT1/MT2受容体刺激作用と
5-HT2R/2C受容体阻害作用を持っています。

抑制性ニューロンを抑制して抗うつ作用を示すと考えられています。


石郷岡 純(2010)今後の抗うつ薬開発への期待、臨床精神薬理 第13巻10号

agomelatineは2009年2月24日にEUで承認されて、
Servier Laboratories社からValdoxanの商品名で発売されています。

agomelatine(Valdoxan)欧州医薬品庁資料

2014年6月10日火曜日

抗うつ薬の歴史



1951年にモノアミンオキシダーゼ阻害薬(MAO-I)のイプロニアジドが登場しました。
1957年に三環系抗うつ薬(TCA)のイミプラミンが登場しました。
これらの登場の1950年ごろからうつ病の治療は劇的に変化しました。


モノアミンオキシダーゼ阻害薬は重篤な副作用から
日本ではうつ病治療薬として使われてはいません。

一方、TCAはイミプラミンに続き数々の薬剤が開発され、
うつ病治療の中心的存在となりました。

TCAの開発競争が行われ、
TCAを用いたうつ病の臨床研究が幅広く行われました。

その結果、
抑うつ症状に対しては十分な用量で十分な期間の治療が必要でることや、
症状改善後も継続治療が必要なことなどの
多くのうつ病臨床の知見が集積されることになりました。

同時に、
抗コリン作用による
喉の渇き、
便秘、
おしっこが出にくい、
認知機能の低下、
緑内障の悪化、

さらに、抗ヒスタミン作用による
鎮静や

α1阻害作用による
起立性低血圧、

キニジン様作用による
不整脈などの
有害事象が明らかになり、問題視されるようになってきました。

抗うつ薬は、維持治療を含めると長期間にわたり服用し続けなくてはなりません。
そのためには、
患者さんが薬を飲み続けられるようなに副作用の少ない薬の開発が
余儀なくされたのです。

そして、
副作用が改良されたアモキサピンをはじめとする
第2世代TCAが登場し
四環系抗うつ薬
トラゾドン
選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)
ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬(NaSSA)

が、次々に抗鬱薬が開発されました。

日本では、2014年時点で約20種類もの抗うつ薬が使用可能となっています。


近年では、ガイドラインや治療アルゴリズムの推奨により
抗うつ薬の第一選択薬は
SSRIやSNRIそしてNaSSAが多く使用されるようになっています。


2014年6月6日金曜日

くすりのトリセツ アリピプラゾール(エビリファイ)



ブロモバレリル尿素とブロムワレリル尿素は同じものです。



ブロモバレリル尿素とブロムワレリル尿素は洋名で表記すると、どちらも

Bromovalerylurea

となります。

日本表記にする際の命名法の違いで

〔日局〕ブロモバレリル尿素(JP)
〔日局別名〕ブロムワレリル尿素(INN)

となってしまったのです。
つまり、薬の成分としては同じものなのです。
古い薬ではよくあることです。

Bromovalerylureaは1907年Soamにより創製され、翌年、Knoll 社(ドイツ)からBromual の商品名で発売されました。非ベンゾジアゼピン系かつ非バルビツール酸系の睡眠薬であり、大脳皮質の機能を抑制するとともに上行性脳幹網様体賦活系を抑制して催眠・鎮静作用を現します。芥川龍之介や太宰治が自殺に使ったことで有名ですね。

鼻炎薬や咳止めのまとめ買いは出来ません。

2014年6月4日、厚生労働省医薬食品局は、エフェドリンなどを有効成分として含む製剤を
「濫用等のおそれのある医薬品」として指定する局長通知(薬食発0604第2号)を、都道府県などに対して出しました。

改正薬事法施行に伴う措置で、指定した医薬品に販売数量の上限を設け、濫用を防止するのが狙いです。


「濫用等のおそれのある医薬品」とは、以下の成分を含む医薬品です。

  1. エフェドリン
  2. コデイン(鎮咳去痰薬に限る。)
  3. ジヒドロコデイン(鎮咳去痰薬に限る。)
  4. ブロムワレリル尿素
  5. プソイドエフェドリン
  6. メチルエフェドリン(鎮咳去痰薬のうち、内用液剤に限る。)


これにより、薬局などで上記成分を含む薬を買う際、原則として1人1個までしか購入できません。

また、複数個買う場合は、購入理由や氏名、年齢を聞かれます。

花粉症の薬や咳止めが主に該当します。

簡単にまとめ買いができなくなりました。





薬事法施行規則第15条の2の規定に基づき濫用等のおそれのあるものとして厚生労働大臣が指定する医薬品(告示)の施行について(薬食発0604第2号平成26年6月4日)

1 濫用等のおそれのある医薬品の指定について
(1)従来の指導及び近年の動向を踏まえ、
濫用等のおそれのある医薬品として別紙に掲げる成分、
その水和物及びそれらの塩類(以下「指定成分」という。)を
有効成分として含有する製剤(以下「指定医薬品」という。)を指定した。
(2)指定医薬品は、指定成分を有効成分として配合する製剤であり、
生薬を主たる有効成分とする製剤は含まれない。
(3)ジヒドロコデインセキサノール及びリン酸ヒドロコデインセキサノールは、
ジヒドロコデインを含む混合物であるため、
これらを有効成分として配合する製剤は、指定医薬品となる。


2 指定医薬品の販売等について
(1)適正な使用のために必要と認められる数量とは、
原則として、薬効分類ごとに1人1包装単位(1箱、1瓶等)である。
よつて、例えば解熱鎮痛薬と鼻炎薬など、
使用目的が異なる医薬品を販売等する場合には、
それぞれの用途ごとに1人1包装ずつを適正数量とする。

(2)(1)のほか、指定医薬品の取扱いについては、
平成26年3月10日付け薬食発0310第1号厚生労働省医薬食品局長通知「薬事法及び薬剤師法の一部を改正する法律等の施行等について」第2の10(4)、第3の9(3)及び第4の6(3)によるものとする。


薬事法及び薬剤師法の一部を改正する法律等の施行等について
(薬食発0310第1号 平成26年3 月10日)


●濫用等のおそれのある医薬品の販売等(新施行規則第15 条の2関係)
薬局は、薬局製造販売医薬品又は一般用医薬品のうち、
「濫用等のおそれのある医薬品」(指定医薬品)を販売するときは、
次のアからエまでに掲げる事項を確認しなければ販売してはいけません。

ア 指定医薬品を購入する人が若年者(18歳以下:高校生や中学生など)の場合、氏名と年齢を確認しましょう。 
イ 他のお店で、指定医薬品を購入しているかどうか確認しましょう。(はしごして大量購入するのを防ぐ) 
ウ 原則として一人一包装単位(一箱、一瓶等)を超えて購入しようとする場合はその理由を確認しましょう。 
エ 指定医薬品の適正な使用を目的とする購入だということを確認するために必要な事項の聞き取り。



薬局側としてはもちろん、販売の記録も残しておいたほうが良いでしょう。

その際は、個人情報取り扱いについて購入者に同意を取る必要があるのは言うまでもありません。


「濫用等のおそれのある医薬品」例(2014年6月時点)